Nobelprijs voor G-eiwit gekoppelde receptoren

Nobelprijs voor G-eiwit gekoppelde receptoren

De Nobelprijs voor de Scheikunde 2012 gaat naar Robert J. Lefkowitz en Brian K. Kobilka voor hun werk aan G-eiwit gekoppelde receptoren, zo werd vandaag bekend. Met hun ontdekkingen doorgrondden zij de werking van deze slimme sensoren op het celoppervlak.

Ons lichaam is een geoliede machine waarin miljarden cellen met elkaar communiceren en samenwerken. Om dat mogelijk te maken heeft elke cel piepkleine sensoren om hormonen en andere signaalstoffen uit zijn omgeving mee op te pikken. Tijdens de evolutie van het leven zijn cellen voor deze waarneming trouw gebleven aan hetzelfde systeem, die van de G-eiwit gekoppelde receptoren. Lange tijd bleef het bestaan van deze receptoren verborgen voor wetenschappers. Maar het werk van de Nobelprijswinnaars bracht daar verandering in.

Radioactiviteit

Lange tijd was het een raadsel hoe cellen hun omgeving waarnemen. Bekend was dat hormonen, zoals adrenaline, hier een rol in spelen. Denk bijvoorbeeld eens aan wat er gebeurt als iemand die vanachter een deur tevoorschijn springt je laat schrikken. Zodra je ogen die persoon zien stuurt je brein een seintje naar je bijnier die vervolgens adrenaline afgeeft aan het bloed. Al in de negentiende eeuw zagen wetenschappers dat het lichaam reageert op adrenaline: je bloeddruk schiet omhoog, je pupillen verwijden zich en je hart gaat sneller kloppen. Maar hoe voelen de cellen in je spieren, hart en bloedvaten dat er buiten de cel iets aan de hand is? En dus dat ze in actie moeten komen?

De gedachte was dat elke cel op zijn oppervlak kleine sensoren, oftewel receptoren, moest hebben waarmee ze chemische stoffen in hun omgeving kunnen waarnemen. Maar hoe zo’n receptor eruit ziet of werkt was onbekend. Dankzij het onderzoek vanRobert J. Lefkowitz en zijn collega Brian K. Kobilka begon dit vanaf de tweede helft van de twintigste eeuw duidelijk te worden.

Adrenaline-receptor

In 1968 deed Lefkowitz zijn eerste belangrijke ontdekking. Hij gebruikte in die tijdradioactiviteit om de receptoren van cellen mee op te sporen. Hiervoor labelde hij verschillende hormonen met radioactief jodium. Bindt het hormoon aan een celoppervlak, dan moet de straling afkomstig van jodium het mogelijk maken de receptor op te sporen. Op deze manier ontdekte Lefkowitz verschillende receptoren, waaronder de receptor voor adrenaline. Zijn onderzoeksteam slaagde erin om de receptor uit zijn schuilplek in de celwand los te weken voor verder onderzoek.

De volgende belangrijke ontdekking gebeurde in 1980 toen Kobilka het team van Lefkowitz kwam versterken. Kobilka vond in de duizenden genen van het menselijke genoom het gen dat codeert voor de adrenaline-receptor. Met het lezen van de blauwdruk voor de adrenaline-receptor hoopten ze meer te weten komen over hoe deze receptor werkt.

Medicijnen

Kobilka bestudeerde het gen. Aan de hand van de genetische code leidde hij af dat de receptor uit zeven lange spiraalachtige structuren bestaat. Opvallend was dat er destijds toen ook een andere receptor was gevonden met dezelfde spiraalvorm, eentje die licht opvangt in het oog.

Van beide receptoren was bekend dat ze samenwerken met de eerder ontdekte G-eiwitten: een klasse eiwitten binnenin de cel die actief wordt door een seintje van de receptor. Op hun beurt brengen de G-eiwitten vervolgens een keten aan moleculaire reacties op gang die de stofwisseling van de cel veranderen. Voor zijn ontdekking van G-eiwitten ontving Alfred Gilman in 1994 de Nobelprijs voor Fysiologie en Geneeskunde.

Dat zowel de adrenaline-receptor als de receptor van het oog hun werk deden via G-eiwitten, leidde bij de wetenschappers tot het baanbrekende idee dat er een hele familie van zulke receptoren moet bestaan. Alle receptoren in die familie zien er hetzelfde uit en werken op dezelfde manier: de G-eiwit gekoppelde receptoren.

Sinds die ontdekking hebben Lefkowitz en Kobilka beetje bij beetje de werking van G-eiwit gekoppelde eiwitten tot in detail blootgelegd. En dit onderzoek is van grote farmaceutische betekenis geweest. Ongeveer de helft van alle huidige medicijnen, waaronder beta-blokkersantihistamines en verschillende psychiatrische medicijnen, bereikt zijn effect door aan te grijpen op deze receptoren.

Moleculair meesterwerk

Tegenwoordig weten we dat er ongeveer duizend genen zijn die coderen voor G-eiwit gekoppelde receptoren. De helft van al deze receptoren vangt geurmoleculen op. En ongeveer een derde van de receptoren grijpt hormonen en signaalstoffen als dopamine, serotonine en histamine. Dan zijn er ook nog zo’n honderd G-eiwit gekoppelde receptoren waarvan wetenschappers eigenlijk nog geen idee hebben wat ze precies doen.

Maar dankzij het werk van Lefkowitz en Kobilka begrijpen we nu wel hoe deze receptoren werken. En de mannen zitten niet stil. Vorig jaar verrichte Kobilka nog een knap staaltje werk. Hij wist een adrenaline-receptor vast te leggen precies op het moment dat deze het signaal van het hormoon doorgaf naar het G-eiwit binnenin de cel. De foto verscheen in het toptijdschrift Nature en laat zien hoe een receptor er in zijn geactiveerde vorm uit ziet. Kennis die in de toekomst kan bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.

Dit nieuwsbericht verscheen 10 oktober 2012 op Kennislink

Reageer