45373Bij allergieën en bij welvaartsziekten als kanker en diabetes is het immuunsysteem verstoord, de verdedigingslinie van het lichaam. Dat is het slechte nieuws. Het goede nieuws is dat een verdediging die verstoord kan worden, ook kan worden ingezet bij de aanval. Immunotherapie doet dat.

Iedereen kent het immuunsysteem als de verdediger van het lichaam tegen ziekteverwekkers en kapotte cellen. Maar een storing in de afweer kan ook ziektes veroorzaken. De wetenschap krijgt steeds meer vat op die link. Neem kanker. Van kanker werd eerst gedacht dat het simpelweg de kwaadaardige, ongeremde groei van cellen was. Inmiddels is bekend dat ontstekingsreacties de ontwikkeling van tumoren aandrijven. We weten nu ook dat het immuunsysteem – met wat hulp – kankercellen kan vernietigen, dé grote ontdekking in het kankeronderzoek van de afgelopen jaren. Zo’n duwtje in de rug van het immuunsysteem lijkt een veelbelovende behandeling voor meerdere ziekten. De strategie heeft volgens deskundigen zelfs de potentie om de geneeskunde te transformeren.

Ontsteking

Het afweersysteem (ander woord voor immuunsysteem) zit ingewikkeld in elkaar. Een grote verzameling cellen en eiwitten werken samen om indringers zoals bacteriën en virussen op te sporen en te doden. Maar hun taak is breder. “Het immuunsysteem is ook betrokken bij het bewaren van het evenwicht van het interne milieu, bedoeld om orgaanschade te beperken en de reparatie van weefsels aan te moedigen”, schreven de Amerikaanse hoogleraren Jeffrey Bluestone en Qizhi Tang vorige week in een redactioneel in Science Translational Medicine.

Soms zit er een foutje in de afweer, bijvoorbeeld in het geval van een allergie. Het lichaam reageert dan op onschuldige stoffen, zoals pollen, alsof ze gevaarlijk zijn. Ook auto-immuunziekten, de naam zegt het al, zijn onmiskenbaar het resultaat van een afweersysteem dat zich misdraagt. Bij onder andere diabetes type 1 en reuma maakt het immuunsysteem antistoffen tegen de eigen cellen, omdat het die herkent als ‘vreemd’. Ook veel welvaartsziekten, ziekten als diabetes type 2, kanker en hart- en vaatziekten, blijken gepaard te gaan met chronische ontstekingsprocessen. En dat schopt de functie van weefsels in de war. “Bij die ziekten gaat het niet om ontstekingen door een bacterie, wat duidelijke klachten geeft, zoals roodheid en pijn”, verduidelijkt Jolanda de Vries, hoogleraar translationele tumorimmunologie aan het Radboudumc. “Het gaat hier om steriele ontstekingen veroorzaakt door reacties van het eigen lichaam. Bijvoorbeeld door de actie van immuuncellen die beginnende kankercellen opruimen.”

Therapie

Het afgelopen decennium maakten wetenschappers grote sprongen in het uitpluizen van de finesses van het immuunsysteem. En nu willen ze de natuurlijke afweer van het lichaam in stelling brengen om uiteenlopende ziekten te bestrijden: immunotherapie. Het gaat hierbij niet om één soort behandeling of medicijn. “Immunotherapie omvat alle therapieën die het natuurlijke afweersysteem van het lichaam versterken of manipuleren om een ziekte te behandelen”, vertelt De Vries. Soms is het wenselijk dat de afweer opgepept wordt, zoals bij kanker en virusinfecties. Bij auto-immuunziekten, allergieën en orgaantransplantaties is juist afremming nodig.

De werkzame stoffen van immunotherapie zijn veelal eiwitten die een belangrijke rol spelen in het aanzwengelen of onderdrukken van de afweer. Het klinkt nieuw, maar medicijnen gericht op het immuunsysteem hebben een lange geschiedenis. De geneeskunde gebruikt immunotherapie al meer dan honderd jaar tegen allergieën, met de bedoeling het afweersysteem tolerant te maken voor stoffen die allergie veroorzaken (allergenen). De methode heet ook wel ‘desensibiliseren’. Patiënten krijgen een kuur met toenemende dosis allergeen, toegediend via neusspray, pillen of injecties, zodat het lichaam langzaamaan kan wennen aan de onschuldige stof.

Allergeen-immunotherapie is het enige medicijn dat niet alleen de symptomen aanpakt, maar ook de oorzaak van allergieën bestrijdt door het afweersysteem te veranderen. Het werkt goed bij allergie voor pollen, insectensteken, katten, honden en huisstofmijt. Inmiddels zijn er vernuftiger vormen van immunotherapie bijgekomen. En van die opkomende therapieën prijken die tegen kanker op dit moment bovenaan de succeslijst. In sommige gevallen herkent het immuunsysteem beginnende tumoren als ‘vreemd’. Maar zodra tumorcellen harder gaan groeien dan het immuunsysteem ze kan opruimen, verdwijnt dat effect. Een bijkomend probleem is dat groeiende tumoren slimmer worden. Ze vinden vaak een manier om zich te camoufleren voor het immuunsysteem.

Oppeppen

Het idee om de afweer op te peppen zodat die tumoren blijft aanvallen, werd door tijdschrift Science uitgeroepen tot ‘Doorbraak van het jaar 2013’. Het is een aantrekkelijk idee, dat eigenlijk al lang rondzweeft. Eind 19de eeuw spoot de chirurg William Coley van het Memorial Hospital in New York al dode bacteriën in de tumoren van zijn patiënten. Hij dacht dat de door de bacteriën opgewekte infectie als bijwerking de tumor zou doen slinken. Coley had het juist: de patiënten kregen koorts, de behandeling sloeg aan.

Coley’s onderzoek zakte naar de achtergrond, maar het idee om kanker te bestrijden via het immuunsysteem raakte in de jaren tachtig van de vorige eeuw weer in opkomst. Tot een paar jaar terug wisten wetenschappers nog geen resultaten te boeken bij mensen. Maar het onderzoek werpt nu zijn vruchten af. Een veelgebruikte manier is om patiënten eiwitten te geven die immuuncellen van de rem halen. Die cellen hebben zo’n rem omdat ze niet te heftig tekeer mogen gaan in gezonde weefsels waar niks aan de hand is. Maar slimme kankercellen kunnen die rem kapen, en beschermen zichzelf zo tegen een dodelijke aanval van het afweersysteem.

Medicijnen werken door die rem op te heffen, waardoor de immuuncellen weer vrij zijn om een aanval uit te voeren. De primeur kwam in 2011: toen keurde de Europese Commissie het eerste medicijn van deze soort officieel goed. Dat medicijn verbetert de levensduur van patiënten met melanoom, een agressieve vorm van huidkanker. De winst is beperkt, het gaat om een paar extra maanden. Maar toch. Meer dan dertig jaar liep onderzoek naar behandelingen om patiënten met deze deze ernstige ziekte langer te laten leven op niets uit. “Deze doorbraak zette immunotherapie flink in de belangstelling”, vertelt de Vries. “Lang geloofden medisch oncologen niet dat het immuunsysteem iets kon betekenen in de behandeling van kanker. Maar immuuncellen van de rem halen was de eerste therapie die bij uitgezaaid melanoom effectief bleek.” Er is nu een tweede ‘ontremmer’ in het laatste stadium van ontwikkeling die behalve bij melanoom ook werkt bij andere vormen van kanker, zoals longkanker.

Auto-immuunziekten

Niet alleen eiwitten, ook de eigen cellen van de patiënt kunnen als medicijn dienen (zie kader). Het lukt om immuuncellen als het ware te trainen om tumoren te herkennen en vernietigen. Therapie die is gebouwd op eigen cellen is nu nog een experimentele behandeling. Maar het is een veelbelovende vorm van immunotherapie, hard op weg naar goedkeuring door de Amerikaanse farmaceutische toezichthouder FDA, schrijft hoogleraar immuuntechnologie Ton Schumacher van het Amsterdamse Antoni van Leeuwenhoek in Science Translational Medicine.

De ontwikkelingen gaan helemaal snel nu de farmaceutische industrie zich in de arena waagt. “Verscheidene farmaceuten en een aantal nieuwe biotechnologische bedrijven zijn bezig om celtherapie te commercialiseren”, aldus Schumacher. Hij verwacht dat de resultaten bij kanker de weg plaveien voor celtherapie als nieuwe behandeling voor chronische infecties en auto-immuunziekten. Schumacher: “Voor welke ziekten celtherapie waardevol zal zijn, kunnen we nog niet met zekerheid zeggen. Maar we weten dat we immuuncellen kunnen ‘maken’ die allerlei interessante functies uitoefenen. En uit proefdieronderzoek weten we dat we zulke cellen kunnen gebruiken bij ziektes zoals reuma. Van de chronische infecties is hiv de meest voor de hand liggende ziekte.”

Klinische studies waarin mensen met chronische darmontstekingen en reuma hun eigen cellen krijgen, zijn al gaande. Ook diabetes type 1 staat op de agenda. Al deze ziekten hebben gemeen dat het immuunsysteem veel te heftig reageert op de eigen weefsels. Een therapie moet het immuunsysteem dus temperen, in plaats van oppeppen. En alleen op de plek waar dat nodig is. Veel van de huidige medicijnen tegen auto-immuunziekten leggen grote delen van het immuunsysteem plat, wat de deur openzet voor andere infecties. Celtherapie omzeilt dat. Met steeds grotere precisie lukt het cellen naar de juiste bestemming in het lichaam te laten afreizen.

Nieuwe geneeskunde

Immunotherapie wordt steeds gebruikelijker. Voor de toekomst verwacht de Nijmeegse hoogleraar De Vries veelal combinaties met andere therapieën, bijvoorbeeld met chemotherapie in het geval van kanker. “Het is vooral belangrijk om vooraf te weten welke patiënt waar baat bij heeft. Een mogelijkheid is om in het bloed van de patiënt te speuren naar de aanwezigheid van bepaalde eiwitten die verraden of een behandeling wel of niet gaat aanslaan. Maar zulke biomarkers moeten we nog ontwikkelen.”

Volgens de Amerikaanse hoogleraren Bluestone en Tang heeft immunotherapie het zelfs in zich de geneeskunde te transformeren. Zeker bij de behandeling van auto-immuunziekten. “Chronische darmontstekingen, artrose en psoriasis worden door individuele artsen in verschillende specialismen behandelt. Terwijl deze ziekten allemaal zijn gerelateerd. Ze zijn stuk voor stuk het resultaat van ontstekingen in het weefsel”, schrijven zij in Science Translational Medicine. Het is nu de gewoonte om een aandoening te herkennen aan het aangedane orgaan. Door bij diverse ziekten de onderlinge, biologische verbanden te ontrafelen, kunnen toekomstige medicijnen zich richten op een gemeenschappelijk doel. “Daar zit zeker wat in”, reageert De Vries. “Maar zo’n omslag moet plaatsvinden door het onderwijs voor artsen te veranderen. Gelukkig is daar aandacht voor, de opleiding wordt steeds meer ziekte-overschrijdend.”

Experimenteren met eigen cellen

Het is experimenteel: iemand behandelen met zijn eigen immuuncellen. Bij kanker werkt het als volgt. Tijdens een operatie haalt de chirurg een tumor weg. Immuuncellen die in de tumor zitten worden eruit gehaald, vermeerderd en teruggegeven aan de patiënt. Ze zijn de tumor binnen gekropen omdat ze kankercellen herkenden, is het idee. Een berg van deze cellen kan de kanker wellicht de baas. Zo’n behandeling wordt op dit moment experimenteel toegepast bij patiënten met een uitgezaaid melanoom. Tegenwoordig is het ook mogelijk immuuncellen van patiënten in het lab te veranderen, zodat ze effectiever kankercellen gaan herkennen en opruimen. Onderzoekers plakken specifieke eiwitten op het oppervlak van immuuncellen. Die eiwitten dirigeren de cellen richting hun doel, de tumor. Deze techniek is nog experimenteler. Dat doel kan trouwens ook een cel besmet met een virus zijn. Er wordt ook gepoogd immuuncellen zover te krijgen dat ze met hiv geïnfecteerde cellen herkennen en doden. Dat blijkt in de praktijk weerbarstig.

Dit achtergrondartikel verscheen 4 april 2015 in Trouw, De Verdieping.

Afbeelding: Nicolle Rager Fuller, NSF

Reageer