RNA pakt medicijnen in

RNA pakt medicijnen in

De farmaceutische industrie kan binnenkort gaan inpakken. Met RNA welteverstaan. Door middel van een pakpapiertje van RNA zijn moleculen op specifieke plaatsen chemisch aan te passen, demonstreerden Groningse onderzoekers. Het inpak-RNA moet dure, onhandige synthetische stappen in de ontwikkeling van nieuwe medicijnen voorkomen.

Bedrijven die medicijnen maken vinden veel inspiratie voor nieuwe medicijnen in natuurlijke stoffen als aminoglycosiden, die als antibioticum kunnen dienen. Maar voordat zulke, meestal complexe, stoffen in mensen zijn te gebruiken moeten ze eerst aangepast worden om bijvoorbeeld de veiligheid of werkzaamheid te verbeteren. In dat aanpassen gaat veel tijd zitten. Met de huidige arbeidsintensieve chemische procedures kan dat maanden of zelfs jaren duren.

Maar als je tientallen moleculen als mogelijk medicijn wilt screenen, kun je niet zoveel tijd investeren in ieder interessant molecuul. Daarom bedacht de onderzoeksgroep van Andreas Herrmann van de Rijksuniversiteit Groningen wat anders: inpak-RNA. In het tijdschrift Nature Chemistry schreven zij deze week over hun aanpak.

Antibiotica inpakken

De onderzoekers keken in hun onderzoek naar aminoglycosiden – een type antibiotica dat bacteriën aanpakt door hun eiwitvorming te remmen. Van aminoglycosiden zijn nieuwe varianten te maken door er chemische groepen aan te koppelen. Zo’n aanpassing kan plaats vinden op de plek waar zich in het aminoglycoside-molecuul de aminogroepen bevinden.

“Maar je wilt niet alle aminogroepen aanpassen”, zegt Herrmann in een persbericht. Sommige aminogroepen zijn onmisbaar voor de binding aan een bacterie. Om het antibioticum te laten werken moet je aan deze groepen niet komen. Maar bacteriën reageren op andere functionele groepen van het aminoglycoside-molecuul door resistent te worden. Zulke groepen zijn aantrekkelijk om aan te passen om die resistentie uit de weg vegen zonder dat het antibioticum zijn werkzaamheid verliest.

“Dus moet je een manier vinden om een deel van de aminogroepen af te schermen, zodat je de rest kunt aanpassen”, aldus Herrmann. Om dat voor elkaar te krijgen kan je aminoglycoside inpakken met RNA. Het was al bekend dat aminoglycoside kan binden aan RNA, waarop het RNA zich om het aminoglycoside wikkelt. Maar niet het volledige aminoglycoside wordt omwikkeld: een klein deel van het molecuul blijft oningepakt. Op die oningepakte plekken konden de wetenschappers het molecuul aanpassen.

“We hebben laten zien dat inpakken met RNA ons in staat stelt om twee plekken op het aminoglycoside selectief aan te passen, wat nieuwe antibiotica opleverde”, aldus Hermann. “En we kunnen dat bereiken in slechts één stap. Om hetzelfde resultaat te krijgen via klassieke chemische procedures heb je vierentwintig stappen nodig.”

Bacteriën gedood

Met het inpak-RNA wisten de onderzoekers een aantal van aminoglycoside-afgeleide stoffen te maken. Maar werkten de nieuwe stoffen ook? De nieuwe antibiotica testten ze uit op E. coli – de standaardbacterie om efficiëntie van antibiotica op te testen. De nieuwe varianten van aminoglycoside bleken nog steeds in staat bacteriën te doden.

Het aanpassen van bepaalde plekken in het aminoglycoside-molecuul lijkt dus geen gevolgen te hebben voor de werking van het antibioticum. Door deze proof-of-principle kunnen de onderzoekers nu gaan experimenteren met het koppelen van echt functionele groepen aan aminoglycoside, met als doel nieuwe en meer krachtige antibiotica te ontwikkelen.

De sterkste binder

Doordat RNA aan een groot aantal verschillende typen moleculen kan binden, is de nieuwe techniek van de Groningers breed toe te passen. Maar het is wel eerst zoeken naar een passend stukje RNA, dat specifiek bindt aan een bepaald molecuul.

Om een goed bindend RNA-stukje te vinden wordt een mengsel van wel een biljoen verschillende RNA-moleculen – die onderling verschillen in lettervolgorde – bij het molecuul gegoten dat ingepakt moet worden. Alle stukjes die niet binden, worden weggewassen. Na een paar herhalingen van dit proces blijven alleen die stukjes RNA over die het sterkst aan het molecuul gebonden zijn. Van dit resterende RNA kan je vervolgens de lettervolgorde aflezen, zodat dit goed bindende stukje in het lab is na te maken.

Herrmann en zijn collega’s werken nu aan een manier om het inpak-RNA op grote schaal te kunnen maken. “We kijken ook of we DNA kunnen gebruiken in plaats van RNA, omdat dit tien keer goedkoper is om te maken. Daarnaast wordt nog onderzocht of het inpak-RNA wellicht te recyclen is.”

Bron:

Andreas A. Bastian e.a., Selective transformations of complex molecules are enabled by aptameric protective groups, Nature Chemistry (22 juli 2012, online)

Dit nieuwsbericht verscheen 24 juli 2012 op Kennislink

Reageer